全球首款TIL细胞疗法完成FDA滚动上市申报

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美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics近日宣布，已向FDA完成lifileucel生物制品许可申请（BLA）的滚动式递交过程。Lifileucel是一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方案，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。如果顺利获批，lifileucel将成为全球首款TIL细胞疗法。

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes）是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。机体在发现体内的癌细胞后，调动免疫细胞深入到肿瘤组织内部，对肿瘤进行识别、抵抗和攻击。TIL细胞到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

与CAR-T细胞疗法类似，TIL细胞疗法属于过继性免疫治疗的一种。TIL疗法从肿瘤中分离浸润的淋巴细胞，体外扩增后回输给患者，由于存在大量患者抗原特异性的TIL细胞，可以特异性识别患者的癌细胞进行杀伤。Iovance公司第二代（Gen2）的生产工艺需要22天的制备周期。与此同时，该公司还在探索第3代工艺，有望将制造时间缩短到16天以减少初始肿瘤样本和患者输注之间的等待时间。

此次滚动上市申请基于lifileucel治疗晚期黑色素瘤患者的II临床试验C-144-01的阳性结果。C-144-01研究入组患者为既往接受过包括PD-1抗体在内≥1次全身治疗的不可切除或转移性黑色素瘤；如果患者BRAF V600突变阳性，则采用BRAF抑制剂±MEK抑制剂联合治疗。

该研究共分为4个队列，其中队列1（n=30）患者接受非冷冻保存的TIL产品治疗；队列2（n=66）和队列4（n=75）患者皆接受经冷冻保存的TIL治疗；队列3（n=~10）为重复接受TIL治疗患者。

非冷冻保存的TIL产品（Gen1）是一种不通过冷冻保存的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。Gen1产品通常用于TIL疗法开发的早期阶段，其中TIL在体外扩增后立即注入患者，因此不需要被冷冻。这与冷冻保存的TIL产品（Gen2）工艺有所不同，后者会被冷冻以备后续使用，以实现长期储存和运输。

研究结果显示，经过独立影像学委员会(IRC）评估，队列2的客观缓解率（ORR）为34.8%；队列4的ORR为28.7%；队列2+4的总ORR为31.4%。

Iovance还就lifileucel的III期注册试验（研究代号TILVANCE-301）设计方案与FDA达成一致，该试验是将lifileucel与K药联合用于一线晚期黑色素瘤的试验，不仅旨在全面支持lifileucel获批用于治疗PD-1单抗进展后的黑色素瘤患者，同时也是为了支持lifileucel与K药联合用于一线晚期黑色素瘤治疗方案的注册申请。

据报道，全球每年约有32.5万新发黑色素瘤患者，其中每年约有5.7万患者因该病死亡；美国每年约有10万人被诊断出患有黑色素瘤，约有7700人死于该疾病。如果获得FDA的批准，lifileucel将成为一种在晚期黑色素瘤治疗中的全新选择。